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Inibizione del CETP e rischio cardiovascolare

Si era molto sperato che l'aumento del colesterolo HDL indotto dall'inibizione della proteina di trasporto lipidico (CETP) avesse un effetto positivo sul rischio cardiovascolare. Gli studi eseguiti sulle prime molecole disponibili avevano confermato che i farmaci erano in grado di aumentare considerevolmente, fino al raddoppio, il livello del colesterolo HDL, ma questo non si era tradotto nell'effetto clinico voluto, anzi nel più noto studio, l'ILLUMINATE, il risultato era stato del tutto negativo per un aumento del rischio di eventi cardiovascolari maggiori, nonostante un aumento del 75% del colesterolo HDL ed una diminuzione del 25% di quello LDL. Molto si è discusso e si continua a discutere sul perché del risultato negativo, attribuito ad un effetto non legato all'azione sulle HDL come l'aumento della pressione arteriosa, senza però che si potesse escludere del tutto la generazione di HDL disfunzionali. Ma lo sviluppo di inibitori del CETP è continuato e lo studio di Kühnast dimostra che anacetrapib aggiunto ad atorvastatina riduce la progressione delle lesioni aterosclerotiche in un modello animale. Dovremo attendere se i risultati si confermeranno anche nell'uomo, ma questo è già un buon inizio.

Anacetrapib reduces progression of atherosclerosis, mainly by reducing non-HDL-cholesterol, improves lesion stability and adds to the beneficial effects of atorvastatin.

Kühnast S, van der Tuin SJ, van der Hoorn JW, van Klinken JB, Simic B, Pieterman E, Havekes LM, Landmesser U, Lüscher TF, Willems van Dijk K, Rensen PC, Jukema JW, Princen HM

Eur Heart J. 2015;36:39-48

BACKGROUND: The residual risk that remains after statin treatment supports the addition of other LDL-C-lowering agents and has stimulated the search for secondary treatment targets. Epidemiological studies propose HDL-C as a possible candidate. Cholesteryl ester transfer protein (CETP) transfers cholesteryl esters from atheroprotective HDL to atherogenic (V)LDL. The CETP inhibitor anacetrapib decreases (V)LDL-C by ~15-40% and increases HDL-C by ~40-140% in clinical trials. We evaluated the effects of a broad dose range of anacetrapib on atherosclerosis and HDL function, and examined possible additive/synergistic effects of anacetrapib on top of atorvastatin in APOE*3Leiden.CETP mice.
METHODS AND RESULTS: Mice were fed a diet without or with ascending dosages of anacetrapib (0.03; 0.3; 3; 30 mg/kg/day), atorvastatin (2.4 mg/kg/day) alone or in combination with anacetrapib (0.3 mg/kg/day) for 21 weeks. Anacetrapib dose-dependently reduced CETP activity (-59 to -100%, P < 0.001), thereby decreasing non-HDL-C (-24 to -45%, P < 0.001) and increasing HDL-C (+30 to +86%, P < 0.001). Anacetrapib dose-dependently reduced the atherosclerotic lesion area (-41 to -92%, P < 0.01) and severity, increased plaque stability index and added to the effects of atorvastatin by further decreasing lesion size (-95%, P < 0.001) and severity. Analysis of covariance showed that both anacetrapib (P < 0.05) and non-HDL-C (P < 0.001), but not HDL-C (P = 0.76), independently determined lesion size.
CONCLUSION: Anacetrapib dose-dependently reduces atherosclerosis, and adds to the anti-atherogenic effects of atorvastatin, which is mainly ascribed to a reduction in non-HDL-C. In addition, anacetrapib improves lesion stability.

Eur Heart J. 2015;36:39-48